La sarcopenia se caracteriza por la pérdida de masa muscular y el deterioro funcional en personas mayores que afecta gravemente la actividad física humana, la homeostasis metabólica y la calidad de vida. El ejercicio físico se considera efectivo para combatir la atrofia muscular y la sarcopenia, pero no es factible para personas mayores con movilidad limitada. PGC-1α4, una isoforma corta de PGC-1α, se induce fuertemente en el músculo bajo entrenamiento de resistencia y promueve la hipertrofia muscular. En el presente estudio, mostramos que los niveles transcripcionales y la localización nuclear de PGC1α4 se redujeron durante el envejecimiento, acompañados de morfología distrófica muscular y programas genéticos. Por lo tanto, diseñamos NLS-PGC1α4 y lo expresamos ectópicamente en miotubos para mejorar los niveles de PGC1α4 y mantener su ubicación en el núcleo. De hecho, la sobreexpresión de NLS-PGC1α4 aumentó el tamaño de los músculos en los miotubos. Además, al utilizar AAV-NLS-PGC1α4 en el músculo gastrocnemio, descubrimos que podría mejorar la sarcopenia con fuerza de agarre, pesos musculares, tamaño de fibra y fenotipos moleculares, y aliviar la adiposidad asociada con la edad, la resistencia a la insulina y la esteatosis hepática, acompañada de firmas genéticas alteradas. De manera mecánica, demostramos que NLS-PGC-1α4 mejoró la señalización de insulina y mejoró la captación de glucosa en el músculo esquelético. Además, a través del análisis de RNA-seq, identificamos las mioquinas IGF1 y METRNL como objetivos potenciales de NLS-PGC-1α4 que posiblemente medien la mejora de la funcionalidad del tejido muscular y adiposo y el metabolismo energético sistémico en ratones de edad avanzada. Además, encontramos una correlación negativa entre PGC1α4 y la edad en el músculo esquelético humano. Juntos, nuestros resultados revelaron que la sobreexpresión de NLS-PGC1α4 mejora la fisiología muscular y la homeostasis energética sistemática durante el envejecimiento y la sugirieron como una potente estrategia terapéutica contra la sarcopenia y las enfermedades metabólicas asociadas al envejecimiento.