Fondo:

La remodelación del músculo esquelético puede provocar cambios clínicamente importantes en los fenotipos musculares. El potencial miogénico de las células satélite (SC) subyace al mantenimiento de la plasticidad muscular. La evidencia acumulada muestra la importancia del succinato en el metabolismo y la función muscular. Sin embargo, aún no se ha explorado si el succinato puede afectar la función SC y posteriormente coordinar la remodelación muscular con el ejercicio.

Métodos:

Se utilizó un modelo de ratón de entrenamiento en intervalos de alta intensidad (HIIT) para investigar los efectos del succinato en la remodelación muscular y la función SC mediante pruebas de capacidad de ejercicio y métodos bioquímicos. Se generaron ratones con desactivación específica del receptor de succinato 1 (SUCNR1) en SC como modelo in vivo para explorar los mecanismos subyacentes. Se realizó la secuenciación de ARN de SC aisladas para identificar cambios moleculares que responden a la señalización de succinato-SUCNR1. Los efectos de las moléculas clave identificadas sobre la capacidad miogénica de las SC se investigaron mediante ensayos de ganancia y pérdida de función in vitro. Para respaldar la aplicación traslacional, se exploró la eficacia clínica del succinato en ratones con pérdida muscular.

Resultados:

Después de 21 días de HIIT, los ratones suplementados con succinato al 1,5 % mostraron sorprendentes ganancias en la fuerza de agarre (+0,38 ± 0,04 vs. 0,26 ± 0,03 N, p < 0,001) y resistencia (+276,70 ± 55,80 vs. 201,70 ± 45,31 s, p < 0,05), acompañado de una mayor hipertrofia muscular y regeneración de la unión neuromuscular (p < 0,001). La capacidad miogénica de las SC aumentó significativamente en el músculo gastrocnemio de ratones suplementados con 1% y 1,5% de succinato (+16,48% vs. control, p = 0,008; +47,25% vs. control, p < 0,001, respectivamente). La eliminación específica de SUCNR1 en las SC abolió la influencia moduladora del succinato en la adaptación muscular en respuesta al ejercicio, revelando que las SC responden a la señalización de succinato-SUCNR1, facilitando así la remodelación muscular. SUCNR1 señala genes marcadamente regulados positivamente asociados con la diferenciación de células madre y las vías de fosforilación dentro de las SC, de los cuales la proteína quinasa activada por mitógenos p38α (MAPK; cambio de veces = 6,7, p <0,001) y la proteína quinasa C eta (PKCη; cambio de veces = 12,5, p < 0,001) las expresiones fueron las más enriquecidas, respectivamente. Mecánicamente, el succinato mejoró la capacidad miogénica de las SC aisladas al activar la vía SUCNR1-PKCη-p38α MAPK. Finalmente, el succinato promovió la diferenciación SC (1,5 veces, p <0,001), mejorando la atrofia muscular inducida por dexametasona en ratones (p <0,001).

Conclusiones:

Nuestros hallazgos revelan una nueva función del succinato para mejorar la capacidad miogénica SC a través de SUCNR1, lo que lleva a una mejor adaptación muscular en respuesta al ejercicio. Estos hallazgos proporcionan nuevos conocimientos para desarrollar estrategias farmacológicas para superar las enfermedades relacionadas con la atrofia muscular.