La fibrosis miocárdica puede desencadenar insuficiencia cardíaca en la miocardiopatía diabética (MCD), y la irisina, una mioquina inducida por el ejercicio, puede tener un efecto beneficioso sobre la función cardíaca. Sin embargo, el mecanismo molecular específico entre el ejercicio y la irisina en el corazón diabético sigue sin explorarse por completo. Este estudio tuvo como objetivo investigar cómo miR-34a media la irisina inducida por el ejercicio para mejorar la fibrosis miocárdica y sus mecanismos subyacentes. La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) con MCD se indujo en ratas macho adultas con dieta alta en grasas e inyección de estreptozotocina. Las ratas con MCD se sometieron a intervenciones de natación (60 min/día) e irisina recombinante (r-irisina, 500 μg/kg/día) durante 8 semanas, respectivamente. Se analizaron la función cardíaca, la estructura de los cardiomiocitos, la fibrosis miocárdica y su expresión génica y proteica correlacionada. La intervención de natación alivió la resistencia a la insulina, la fibrosis miocárdica y la hipertrofia miocárdica, y promovió la homeostasis de la glucosa en sangre en ratas modelo con diabetes tipo 2. Esta mejora se asoció con la regulación positiva de la irisina y la regulación negativa de miR-34a en el miocardio, mejorando así la función cardíaca. Se observó una eficacia similar mediante la inyección intraperitoneal de irisina recombinante exógena. La inhibición de miR-34a in vivo mostró un efecto antifibrótico miocárdico al promover la secreción de irisina a través de la activación de la vía de señalización de la sirtuina 1 (SIRT1)/coactivador del receptor activado por el proliferador de peroxisomas gamma-1α (PGC-1α)/proteína 5 que contiene el dominio de tipo III de fibronectina (FNDC5) y la regulación negativa de los marcadores de fibrosis miocárdica (colágeno I, colágeno III y factor de crecimiento transformante-β1). Por lo tanto, la irisina inducida por la natación tiene un efecto terapéutico potencial sobre la fibrosis miocárdica diabética a través de la activación de la vía de señal SIRT1/PGC-1α/FNDC5 mediada por miR-34a.