El entrenamiento de resistencia (RT) es una intervención eficaz para mejorar la salud muscular y el metabolismo en el envejecimiento, pero el grado de capacidad de respuesta (hipertrofia) al RT varía sustancialmente. Examinamos los perfiles metabolómicos musculares antes y después de 10 semanas de RT en adultos mayores clasificados en terciles superior (SUPERIOR) e inferior (INFERIOR) de hipertrofia para identificar diferencias clave de adaptación metabólica. Cincuenta adultos mayores (23 hombres, 27 mujeres, con una media de 68,2 años) completaron 10 semanas de RT combinada con suplementos de proteína de suero. El área de la sección transversal del cuádriceps (CSA) se evaluó mediante resonancia magnética antes y después de la RT. Los participantes se agruparon en SUPERIOR (n = 25, 10,3 ± 2% de aumento de CSA) o INFERIOR (n = 25, 3,3 ± 2% de aumento de CSA) según los cambios clasificados de CSA. Perfilamos los tejidos del músculo esquelético de los grupos SUPERIOR e INFERIOR utilizando una plataforma metabolómica. Se asignaron más de 2500 metabolitos a 104 vías metabólicas. En el grupo SUPERIOR, la regulación positiva de los metabolitos de triptófano-indol y la vía de la quinurenina sugiere un papel potencial de la función intestinal y el efecto antiinflamatorio en la hipertrofia inducida por RT. Además, la leucina, la isoleucina y la valina aumentaron significativamente en ausencia de sus catabolitos. El enriquecimiento del metabolismo del ciclo de la urea/grupo amino junto con los metabolitos de la matriz mitocondrial en el grupo SUPERIOR indica una mejora de los aminoácidos y la homeostasis energética. Nuestros hallazgos resaltan distintos perfiles metabólicos del músculo esquelético inducidos por RT entre SUPERIOR e INFERIOR en adultos mayores, lo que subraya el valor de los datos metabólicos. Estas vías metabólicas son importantes para comprender qué contribuye a la heterogeneidad de la respuesta hipertrófica a la RT en adultos mayores.